Ce film s’inspire des notes écrites par Ernesto Guevara*, alors jeune étudiant en médecine, qui verra plus tard son patronyme enrichi du surnom "Che".
50 ans après, le cinéaste brésilien Walter Salles nous fait revivre le périple initiatique du Che (de plus de 4000 km) qui sera à l’origine de son éveil social et de son engagement révolutionnaire.
Alberto Granado, biochimiste de presque 30 ans, et Ernesto Guevara âgé de 24 ans quittent Buenos Aires pour un long périple qui leur fera traverser l’Argentine, le Chili, le Pérou, la Colombie et atteindre Caracas en 4 mois.
Mais leur moto, la valeureuse Norton Poderosa (traduction : la vigoureuse), tombe plus d’une fois en panne jusqu’à définitivement rendre l’âme, les obligeant à continuer à pied, en radeau, en stop…
Au Chili ils découvrent un continent où les Indiens se sont vus spoliés de leurs terres.
Au fil de de leur rencontres, ils découvriront les terribles conditions sociales de leurs compatriotes... Sonnant comme une odyssée, ce voyage va les mettre face à la réalité sociale et politique des différents pays de leur continent : révolté face à l’exploitation des Indiens dans une mine de cuivre, compatissant envers des lépreux isolé sur une île...